根据重组协议条款：1）赛诺菲将支付再生元4.62亿美元，代表根据原始免疫肿瘤学协议应付的款项余额，包括赛诺菲在2018年最后一个季度免疫肿瘤学发现项目成本中所占的份额，两个选定的临床阶段双特异性抗体高达1.2亿美元的开发成本，以及根据最初免疫肿瘤学协议下其他项目的终止费。

Gottlieb指出：FDA的工作没有一项是不重要的，但是在目前资金状况下，我们也只能尽自己最大职责保持那些会直接影响到消费者安全的工作继续运行下去。我们期望FDA保护消费者安全工作中最重要的部分能够继续维持下去。

Gottlieb本人无法亲自参加会议，因为在政府停摆期间，政府官员的公务出行是受限制的。美国政府陷入史上最长时间停摆。但是自从特朗普总统与民主党产生对峙导致美国政府部分停摆以后，FDA的2019财年付费法案和预算也一直未获得批准。美国政府上一次陷入长时间停摆则是2013年共和党抗议奥巴马医改所推出的《平价医疗方案》（ACA法案）引起的，持续了16天，那次停摆也让美国80万联邦雇员集体休假。停摆期间，FDA无法从政府获得拨款，也无法从制药企业那里收取任何的使用者费用。

FDA自去年12月22日停摆以来，只维持关键职能的运行，也是步履维艰。政府部门一些事务的承包商在政府停摆后通常会认为双方的雇佣关系一概中断或终止。目前，治疗像血友病这样的疾病的最好药物也只能提供短暂的疗效，而使用DNA作为药物意味着这一领域可以考虑疾病的治愈疗法。

令人惊喜的是，马特不需要再等多久了。对于腺病毒来说，我们试图将一款致病病毒变为运送基因的无害联邦快递车，Samulski博士说：AAV是天然的联邦快递车。因为他也对疗法产生了免疫力。不过，等到90年代中时，研究表明AAV能够安全地将基因递送到实验动物体内，而且基因能够正常工作。

他的免疫系统大爆发，无法得到控制，很快陷入昏迷并且在接受治疗4天后因多个器官衰竭而去世。衣壳同时是病毒让免疫系统产生免疫反应的原因。

由这些衣壳蛋白包装的AAV2理论上可以作为载体，为这三名患者递送基因疗法。几年前，Samulski博士将这一策略在现实中进行了应用。当时的一个顾虑是患者的免疫系统可能会产生不良反应。没有人知道詹姆斯的新因子VIII基因会工作多久，不过以前一项治疗B型血友病的临床试验结果让他抱有信心：有些患者在接受治疗8年之后仍然在继续生成自己的凝血因子。

在当他的身体准备开始接受不久前仍然被认为是科幻的基因疗法治疗时，詹姆斯的脑海中仍然浮出其它的担忧。在20世纪下半叶，使用基因作为疗法的概念已经在酝酿之中。这同时表明了标准化免疫力测试的需求，Samulski博士说。现在他们虽然还可以谈论这个话题，但是跟以前不一样了。

当我们还是孩子的时候，我们整天在外面疯，詹姆斯说：我们长大的家后面有一个很大的游乐场，还有一个废弃的采石场。没有任何副作用发生，对于詹姆斯来说，被关在一个小屋子里24个小时是接受治疗时最糟糕的部分。

很明显，递送基因不是容易的事，然而病毒能够将它们的遗传物质植入细胞的事实，让研究人员看到使用它们作为基因疗法载体的希望。对于其它类型的AAV，这一数值可能更高，比如AAV1和AAV2的免疫力可能出现在70%的人群中。

随后的新测试发现马特的AAV5抗体水平低于阈值，所以他可以参加后续的临床试验。其它参与试验的志愿者虽然也对病毒产生反应，但是谁都没有Gelsinger的反应剧烈。AAV最初在上世纪60年代作为腺病毒的污染物被发现。然而，詹姆斯承认自己会因为试验的成功而感到内疚，他拥有了马特还未拥有的自由。血液可能从毛细血管中渗出并且积聚在关节中，导致关节疼痛和长久损伤。虽然用这种方法可以控制血友病，但是它仍然会严重限制患者的自由和生活质量，并且可能缩短他们的寿命。

5年之后，一款治疗视力丧失的基因疗法在美国获批。当他们受伤的时候，他们的父母会马上送他们去医生那里接受因子VIII的注射。

与注射凝血蛋白不同，这一疗法可能治愈他们的血友病。她说，AAV的衣壳由三种蛋白构成——vp1，vp2和vp3。

在2018年四月的一个星期五的晚上，詹姆斯的乐队在剑桥的一个酒吧里进行了演出。腺病毒的优点在于它们很容易接受改造，而且很容易通过培养达到足够的数量，用于进行治疗。

辉瑞将使用这一载体治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）患者，这是一种具有灾难性后果的遗传病，由于DMD编码的抗肌萎缩蛋白的缺失，患者肌肉出现退化，最终导致瘫痪和早夭。这些蛋白能够自我组装形成蛋白衣壳，一个具有20个面的结构，它比人的头发丝还要小3000倍。而解决问题的关键可能要从病毒本身中寻找。可是有一个问题，对于很多人来说，基因疗法不会生效。

这一病魔已经困扰了他们家几代人，他们的祖母的兄弟死于这种病，他们的叔叔、表妹和他们自己一直以来都依靠注射体内缺乏的凝血蛋白来控制出血。他的一个名为Bamboo Therapeutics的公司最近被辉瑞（Pfizer）公司收购。

詹姆斯和马特两兄弟的生活非常类似，他们都生活在英国的东安格利亚（East Anglia）。Schaffer博士认为我们应该对AAV进行工程化改造，一方面优化基因递送能力，另一方面躲避免疫系统的反应。

在接受治疗5天后，血检证实了他的感受——他的身体在制造因子VIII，基因疗法成功了。这些大型医药公司踏入基因治疗领域标志着基因疗法再度得到了关注，Samulski博士说。

目前，基因疗法在多项临床试验中治疗10多种其它疾病。而AAV9除了能够进入肝脏，还能够跨越血脑屏障，这让向大脑递送基因成为可能。2012年，欧盟批准了第一款靶向特定基因突变的疗法。在美国FDA去年宣布精简新兴基因疗法的审评过程之后，Samulski博士认为第一款治疗血友病的基因疗法可能在三年内能够被广大患者使用。

一个病毒颗粒由一个蛋白壳，又称为衣壳，和藏在衣壳内的遗传物质构成。这是将450万亿AAV病毒颗粒注入詹姆斯体内需要花费的时间，每个病毒颗粒携带着一个正常的因子VIII基因拷贝。

▲腺病毒将新基因注入细胞，基因将新产生功能性蛋白质以治疗疾病（图片来源：[Public domain], via Wikimedia）在经过多年被迫的小心翼翼的生活之后，马特决定加入临床试验，但是詹姆斯却不那么肯定，他对需要接受更多随访检查有顾虑。基因疗法只能让一小部分患者获益，如何突破这一局限？ 2019-01-18 14:23 · buyou 基因疗法可以为一系列无法治愈的疾病提供长效治疗，然而很多患者的免疫反应会让他们无法使用这一疗法。

他们的自发出血率显著下降，而且需要接受因子VIII注射的几率也显著下降。当詹姆斯决定参加临床试验时，这项只有15人的小型试验已经完成注册，不过不久，研究人员打来电话告诉他有一个空缺出现了，因为有一名患者退出了，他是马特。